該項研究成果已在Frontiers旗下期刊《Frontiers in Pediatrics》（IF: 2.1）發表，揭示了遺傳易感性與門冬酰胺酶治療之間錯綜復雜的關聯，凸顯了基因篩查在提前預警潛在并發癥、定制個性化診療路徑方面的巨大潛力。 論文發布截圖，點擊文末“閱讀原文”查閱全文
研究背景
急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）是兒童時期最常見的血液系統惡性腫瘤。門冬酰胺酶則是治療兒童B-ALL的一線化療藥物[1]。但該藥物易引發一系列嚴重不良反應，其中就包括門冬酰胺酶相關胰腺炎（AAP）。AAP患者通常表現出類似急性胰腺炎的癥狀，如腹痛、惡心、嘔吐和發熱等。AAP在兒童和青少年中尤為多見，是中斷或停止使用門冬酰胺酶治療B-ALL的主要原因之一。
AAP的發生不僅與藥物本身毒性有關，還可能與多種基因變異密切相關，尤其是PRSS1、SPINK1、CPA1等[2]。然而，目前針對兒童ALL患者進行胰腺炎致病基因篩查并非標準實踐，可能導致某些患兒對門冬酰胺酶的耐受性被低估，AAP風險增加。此外，攜帶胰腺炎相關遺傳易感因素的兒童ALL患者較為罕見，也極大限制了臨床對特定基因變異在AAP發生以及ALL治療中作用的深入理解。
研究內容 B-ALL的診斷
本例患兒為4歲3個月女性，因發熱半天就診，入院血常規提示多項異常——白細胞：1.1×10^9/L，紅細胞：3.15×10^12/L，血紅蛋白：89g/L，血小板：510×10^9/L，單核細胞：0.04×10^9/L。外周血涂片提示原始淋巴細胞增多，血液病MICM綜合診斷提示B-ALL。
B-ALL治療及AAP的發生 據中國兒童腫瘤專業委員會急淋多中心協作組方案（CCCG-ALL-2015），予以患兒標危誘導方案（含培門冬酶）治療。 患兒于治療第10天出現嘔吐、腹痛，血淀粉酶508.0u/l，腹部CT提示胰腺炎，考慮AAP。予以禁食，奧曲肽抑制胰酶分泌，烏司他丁抗炎補液對癥治療后好轉，第19天行流式檢測骨髓微小殘留病灶（MRD），結果為1.2%。 患兒轉中危方案治療，于治療第26天加門冬酰胺酶(歐文)，AAP隨即復發。至此，停用門冬酰胺酶類藥物，對癥治療后AAP好轉。MRD于誘導治療第46天轉陰，并在接受鞏固強化治療、維持治療后取得完全緩解。 基因篩查
利用全外顯子測序、Sanger測序，研究人員最終確定患兒及其母親均攜帶SPINK1 c.194+2T>C雜合變異（PVS1, PS1）。然而，患兒母親身體健康，否認胰腺炎、血液系統疾病相關病史。因此，SPINK1 c.194+2T>C變異雖未直接導致患兒出現胰腺炎，但在其接受門冬酰胺酶治療期間，這一基因變異極大地增加了患兒發生AAP的風險。
A. 患兒入院時骨髓細胞形態學結果；B. 第一次AAP發生時CT檢查結果；C. 第二次AAP發生時CT檢查結果；D. Sanger測序結果。
研究小結
這一研究不僅深化了對門冬酰胺酶相關胰腺炎發病機理的理解，更提示臨床：基因背景差異可能導致不同患者對同一治療方式反應各異。在兒童ALL治療中，應重視遺傳因素對AAP風險的影響，尤其是在特定高風險人群中，基因篩查可作為評估患者治療風險、規避副作用、優化治療方案的有力工具，助力臨床在療效和安全性之間找到最佳平衡點，更好地保護兒童ALL患者的健康。
參考文獻 [1] Hijiya N, van der Sluis IM. Asparaginase-associated toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2016;57(4):748-757. [2] Liu C, Yang W, Devidas M, et al. Clinical and Genetic Risk Factors for Acute Pancreatitis in Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2016;34(18):2133-2140.
