研究背景 甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是一種源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的常見惡性腫瘤，因其生長緩慢且惡性程度相對較低而為大眾所知。其中，PTMC特指直徑小于10mm的PTC病灶，通常不易察覺且轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較小，但在體檢篩查普及和技術(shù)進(jìn)步的影響下，PTMC的確診率逐年升高，新確診的PTC患者中過半數(shù)屬于PTMC。 自20世紀(jì)90年代起，日本Kuma醫(yī)院和相關(guān)研究機(jī)構(gòu)針對低危PTMC（T1aN0M0期）開展了主動監(jiān)測研究，結(jié)果顯示這類患者的腫瘤生長及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)極低，在選擇手術(shù)治療的患者中，也沒有出現(xiàn)致命復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡的情況。因此，對于低風(fēng)險(xiǎn)PTMC，推薦采取主動監(jiān)測而非過度治療。然而，如何可靠、安全、準(zhǔn)確地區(qū)分低/高風(fēng)險(xiǎn)PTMC病例，成為當(dāng)前甲狀腺外科醫(yī)生關(guān)注的重要議題。 研究內(nèi)容 該研究對393例PTC患者的BRAF, KRAS, NRAS，HRAS，TERT，TP53，PAX8/PPARG，CCDC6/RET和NCOA4/RET的NGS測序結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，結(jié)合臨床病理特征探討其是否可識別低危或高危PTMC患者。 中國甲狀腺腫瘤學(xué)會（CATO）建議，低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的腫瘤直徑不應(yīng)超過5mm。本研究中393例PTC腫瘤直徑小于等于15mm，術(shù)后隨訪時(shí)間為6至103個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為20個(gè)月。我們根據(jù)腫瘤大小將這些患者分為三組（見圖1）。測量范圍為10mm至15mm的腫瘤，被認(rèn)為代表視覺上可見的PTMC的臨床進(jìn)展。 圖1 納入研究的PTC患者示意圖
研究結(jié)果
研究結(jié)果顯示與cN0 PTC相比，cN1 PTC表現(xiàn)出更具侵襲性的特征，如腫瘤直徑更大、雙側(cè)性、多灶性、甲狀腺內(nèi)擴(kuò)散以及甲狀腺腺體外侵犯。然而，在cN0和cN1組間未觀察到BRAFV600E、NRASQ61R、KRASQ61K、TERTC228T/C250T和RET/PTC的分子變異具有顯著差異（見表1）。
表1：cN0組和cN1組PTC的臨床病理及分子變異特征
在cN0患者中，不同的腫瘤直徑組間的中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CLNM）情況具有顯著差異（≤5mm組與(5,10]mm，P＜0.001，OR=0.32；(5,10]mm與 (10,15]mm，P=0.047，OR=0.49），CLNM個(gè)數(shù)是否超過5個(gè)在不同的腫瘤直徑患者組間亦存在顯著差異（P＜0.001）。在基因突變組間分析比較中，僅BRAFV600E突變在組間差異顯著（P＜0.001），見表2。因此，CLNM和BRAFV600E突變的發(fā)生率在PTMC生長過程中可能增加。
表2：cN0 PTC患者不同腫瘤直徑的組間特征及分子變異情況
單因素和多因素邏輯回歸分析結(jié)果均顯示，在本研究數(shù)據(jù)中，基因突變并不是高危PTMC的危險(xiǎn)因素。此外，基因突變也不是大于5個(gè)CLNMs的PTMC的危險(xiǎn)因素。然而男性患者（P=0.001，OR=3.1，95%CI:1.60-5.86），診斷年齡在40歲以上（40-60歲，P＜0.001，OR=3.73，95%CI:1.91-7.28；>60歲，P=0.006，OR=17.89，95%CI:2.27-140.10），腫瘤直徑大于5mm（P＜0.001、OR=5.25，95%CI:2.99-12.04）,甲狀腺內(nèi)擴(kuò)散（P=0.007，OR=10.62，95%CI:1.88-59.80）和雙側(cè)癌（P=0.016，OR=2.47，95%CI:1.18-5.18）與大于5個(gè)CLNMs的PTCM顯著相關(guān)。
研究小結(jié) 本研究中BRAFV600E突變發(fā)生率超過80%。嘗試分析BRAFV600E突變與PTMC患者臨床病理特征之間的關(guān)系。結(jié)果未呈現(xiàn)BRAFV600E突變與多灶性、甲狀腺內(nèi)擴(kuò)散、甲狀腺腺體外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性。但在腫瘤直徑大于5的PTMC中更易出現(xiàn)BRAFV600E突變（OR=4.92，95%CI:2.40–10.07，P＜0.001）。 綜上所述，BRAFV600E突變可能不是區(qū)分低危或高危PTMC或預(yù)測腫瘤進(jìn)展的可靠生物標(biāo)志物。腫瘤大小與疾病的侵襲性高度相關(guān)，腫瘤直徑≤5mm的PTMC應(yīng)被確定為一個(gè)特定的亞組，采用特定的治療策略。
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