1月26日召開的2024精準醫學成果轉化與數字化發展交流會備受矚目。四位中國科學院院士帶來精彩主題分享，并與來自醫療領域的專家學者共同探討精準醫學從基礎研究走向臨床應用。即日起，本號將以系列專題形式推出每位院士的分享與圓桌論壇內容。
盧煜明
中國科學院院士
香港中文大學醫學院副院長
著名分子生物學臨床應用專家，長期從事醫學遺傳學領域研究，致力于無創產前檢測技術和腫瘤血漿分子檢測技術的研發，被譽為無創DNA產前檢測（NIPT）奠基人。
學術成果
以第一完成人獲國家自然科學獎、拉斯克獎（臨床醫學研究）、湯森路透引文桂冠獎（化學）、未來科學大獎（生命科學獎）、AACC-NACB臨床化學杰出貢獻獎、科學突破獎（生命科學獎）、美國臨床化學協會Wallace H. Coulter講學獎等
以通訊作者在NEJM、Lancet、PANS、AJHG等期刊發表論著260余篇
血漿DNA檢測技術申請7項國際專利
液體活檢是指利用人體的體液樣本的分子標志物進行檢測分析以獲取相關疾病信息的技術。液體標本包括血液（外周血）、唾液、尿液、腦脊液、胸腔積液等多種。NIPT就是我們熟知的最具代表性的液體活檢產品之一。精準醫學時代，液體活檢也已經成為腫瘤診療的重要助力手段，在腫瘤早篩、治療選擇、復發監測以及生物制藥等方面受到越來越多的關注。
在本次論壇上，盧煜明院士深入淺出地介紹了無創產前診斷技術（NIPT）的研究歷程和原理，并結合實際案例介紹了該技術在臨床的最新應用情況。同時，盧院士也分享了細胞游離DNA分析檢驗技術在無創癌癥檢驗領域中的發展應用，為我們揭示了這一技術在腫瘤早期篩查中的無限可能。
NIPT的研究歷程
所謂NIPT，是采取孕婦少量靜脈血，對其中游離出的胎兒DNA進行測序，篩查出胎兒的唐氏綜合征等一些疾病的方法。原理聽起來很簡單，可發現NIPT的過程卻相當曲折。
在NIPT出現之前，產前的診斷技術主要采用羊膜穿刺術來確定胎兒是否患有遺傳或染色體疾病。由于這是一種侵入性的手術，孕婦會有流產、胎兒損傷、羊水持續滲漏及栓塞等風險。因此，盧院士一直想在孕婦母體循環中尋找胎兒有核細胞的遺傳信號，嘗試了各種辦法，但都沒什么進展。
轉機出現在1996年，Nature Medicine雜志發表了兩篇論文，提出在腫瘤病人的血漿和血清中檢測到腫瘤細胞的DNA。既然腫瘤釋放的DNA可以被檢測到，那么，比腫瘤大得多的胎兒釋放的DNA更應該被檢測到。基于以上思考，盧院士開啟了無創產檢的探索。
如何從孕婦血液中檢測到含量極低的胎兒DNA呢？像牛頓被蘋果砸中腦袋一樣，盧院士漫長求索的問題在一次煮泡面的時候有了靈感，望著和鍋里煮開后與DNA螺旋結構極為相似的泡面，他突然想到，如果把孕婦的血漿拿去煮一煮會怎么樣？盧煜明立刻行動并得到了實驗結果，煮過的孕婦血漿中不僅有胎兒DNA，其濃度還是血細胞中的10萬倍！
1997年8月，盧煜明作為第一作者和通訊作者在Lancet期刊發表的研究論文，首次提出在孕婦血漿中檢測到胎兒DNA。這項發現成為整個無創產前檢測技術的基礎。在2007-2008年間，盧煜明院士的幾項重要工作證明了無創產前檢查技術可以準確地篩查唐氏綜合征，NIPT技術的初步驗證完成，相關結論也順利發表。
在那之后，盧煜明團隊又經過 3 年時間的大型臨床試驗，超過750個案例的研究，最終將確定檢出率提高到 99%。臨床結果于2011年發表；之后NIPT技術正式推出。經過幾年的臨床實踐，NIPT技術已廣泛應用于臨床檢測，并對傳統產前篩查和產前診斷體系產生了極為深遠的影響。
液體活檢在腫瘤早篩中的應用
與胎兒DNA檢測原理相似，通過檢測血液里的DNA來篩查腫瘤，是近年來的熱點，當腫瘤細胞死亡時，細胞會破裂，其中的DNA就會釋放到血液。如果能在血液中尋找到這些來自腫瘤的DNA，就能了解受篩者是否患有腫瘤，或是否出現復發。
在癌癥領域的研究，盧院士先將鼻咽癌（NPC）選作研究對象。據之前的研究結果表明，健康人群血漿中EB病毒DNA含量非常少，反之，鼻咽癌患者血漿中EB病毒DNA的含量往往可以高出健康人群1000倍。鼻咽癌作為目前高發的疾病，越到后期存活率就越低，在香港，76%的鼻咽癌患者已經到了鼻咽癌的三四期，他想為此做出改變，于是基于血漿EB病毒DNA的鼻咽癌篩查就被提出了。
2017年，盧煜明院士通過一項基于 PCR 的檢測方法，對兩萬名香港人進行了鼻咽癌的液體活檢篩查。該方法能有效篩選無癥狀 EB 病毒感染者的血漿游離 DNA，并篩查出70%的鼻咽癌早期患者，這一研究成果最后發布在醫學頂刊 NEJM 上。
鼻咽癌只是癌癥早篩的第一步，除了鼻咽癌，乳腺癌、大腸癌、肺癌也會因早篩受益。這些癌癥在中國乃至全球均比較普遍，將這項技術應用到這些癌癥中是非常有必要的，但不是每個癌癥都有EB病毒DNA，以cfDNA遺傳信息作為篩查方法可能不是最好的，因此盧煜明院士開始探索基于表觀遺傳學的檢測方法。
2022年盧煜明院士發布了其突破性技術FRAGMA，用于多癌種早篩的應用。FRAGMA 是一種全新早篩技術，主要基于片段組學的甲基化分析方法，提供了相對容易訪問的隱藏在切割模式中的信號，能為無創產前檢測、器官移植和癌癥評估提供潛在的生物標志物。這種技術極大降低腫瘤早篩的成本、提高可及性，只需要采集一點點血液樣本，流程也簡單，終端價格還便宜，每個檢測不超過200美元。該技術未來也將在不同癌種，如肝癌、肺癌、大腸癌等癌種中進行應用，能夠幫助我們降低癌癥的死亡率。
圓桌論壇：液體活檢技術前沿
盧煜明院士的分享結束后，各領域精英齊聚一堂，共同探討液體活檢技術前沿。浙江大學醫學院附屬第一醫院黨委書記梁廷波擔任本期圓桌論壇特邀主持人。
液體活檢的應用領域非常廣泛，除了無創產前診斷和腫瘤相關應用，嘉賓們進一步圍繞其他多個領域應用展開了討論，同時還深入探討了目前液體活檢應用中的優劣勢。
在器官移植方面，通過液體活檢技術可以檢測到器官移植后是否出現排斥反應，以及排斥反應的類型和程度，為臨床醫生提供及時、準確的診斷依據，有助于減少并發癥和患者的痛苦。
在新藥創制方面，液體活檢技術可以為藥物的研發和精準醫療提供支持。通過檢測患者的基因突變和表型特征，可以精準地確定患者的病因和發病機制，從而為患者提供個性化的治療方案。同時，這種技術也可以用于預測患者對藥物的反應和療效，幫助醫生制定更加有效的治療方案。
在傳染病防控方面，液體活檢技術可以用于病毒、細菌等病原體的檢測和監測，有助于及時發現和控制傳染源，防止疾病的傳播和擴散。例如，在乙肝母嬰傳播阻斷方面，液體活檢技術可以幫助醫生檢測孕婦和新生兒的病毒載量和基因型，從而為母嬰傳播阻斷提供更加精準的方案。
當然，液體活檢也存在一些缺點。例如，對于某些疾病，液體活檢的靈敏度和特異性可能不夠高，導致漏診或誤診的情況發生。此外，液體活檢還需要解決一些技術上的問題，如提高檢測的靈敏度和特異性、降低檢測成本、縮短檢測時間等。
液體活檢作為一種非侵入性的檢測方法，在生命活動中的應用前景非常廣泛。隨著技術的不斷進步和應用研究的深入開展，相信它會為醫學領域的發展帶來更多的突破和創新。
