多飲、多尿、多食、消瘦，經典的“三多一少”，這是糖尿病患者的典型臨床癥狀。近日，一位來自浙江衢州的12歲男孩走進了內分泌科診室，主訴出現口干、多飲、易饑餓的癥狀，經醫院檢查，確診為糖尿病。臨床醫生在追溯其家族史時發現，男孩的奶奶也患有糖尿病。為了更好地明確病因以及精準治療，男孩接受了單基因糖尿病基因檢測。
經基因檢測，發現受檢者線粒體基因MT-ND6上 m.14692A>G的均質性變異，ClinVar數據庫收錄該變異位點為致病[1]。線粒體基因突變糖尿病的典型臨床特點為發病早、體型消瘦、胰島B細胞功能逐新減退，常伴神經性耳聾或伴其他神經肌肉表現。
什么是線粒體
線粒體是細胞內最重要的細胞器之一，除了紅細胞外，幾乎所有細胞都存在線粒體。它是各種細胞代謝途徑中間代謝的重要整合者，包括脂肪酸氧化、氧化磷酸化、尿素循環、糖異生、TCA循環和生酮作用。此外，線粒體在其他重要的細胞過程中也有重要作用，包括氨基酸代謝、脂質代謝、血紅素生物合成、鈣穩態和細胞凋亡等[2]。
人類線粒體基因組（mtDNA）長16569bp，包括37個基因，編碼了2種rRNA（12S rRNA和16S rRNA）、22種tRNA（同樣轉運20種標準氨基酸，只是亮氨酸和絲氨酸都有兩種對應的tRNA）以及13種多肽（呼吸鏈復合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的亞基）[3, 4]。mtDNA一般只通過母系遺傳，通過卵細胞將mtDNA中的遺傳信息傳給下一代，使得子代中mtDNA序列和母親一致。
認識線粒體疾病
線粒體疾病表型復雜，各個表型可單獨或重疊出現，主要引起腦病、心臟病、肝病、腎病、視神經病、糖尿病、骨骼肌病、胃腸肌病、周圍神經病、聽神經病等[3, 5]。
線粒體疾病按受累器官可分為線粒體腦病、線粒體腦肌病、線粒體肌病、線粒體糖尿病和線粒體耳聾等。線粒體疾病的異質性非常大，就以MT-ND6 m.14692A>G來說，該變異最早在3個糖尿病和/或耳聾的中國家庭中檢出，也有文獻在高血壓、擴張性心肌病家族中檢出[6-8]。
圖1 人類線粒體基因組的結構、熱點突變及常見臨床表型
圖源自文末參考文獻 [3]，后經翻譯標注中文
線粒體疾病的診斷流程
一般的診斷流程包括臨床表現、生化代謝和影像學檢查等，當高度懷疑線粒體病時需進行基因檢測。基因檢測結果為陰性時，應重新進行臨床評估，仍然懷疑線粒體病時，需要進行肌肉或皮膚活檢、病理學分析和呼吸鏈酶學檢測，同時進行組織標本遺傳學分析。
圖2 線粒體腦肌病診療流程
圖源《罕見病診療指南（2019 年版）》
線粒體基因檢測的臨床意義
線粒體基因檢測可以幫助患者了解線粒體基因突變的風險，患者家庭也可以依據線粒體母系遺傳的規律，通過基因檢測篩查整個家族，從而采取相應的預防和治療措施。對已患病但尚未診斷的家系成員，可以早期識別并應用合理的治療方案，延緩疾病進展；對攜帶突變基因但尚未患病的家系成員，提前告知定期隨診復查，可用保護線粒體、改善線粒體功能和抗氧化的藥物來預防疾病。
適用人群
1）針對疑似線粒體疾病患者，做輔助診斷；
2）具有典型母系遺傳特征，臨床表現復雜無法確定病癥，做鑒別診斷。
迪安診斷WES檢測助力線粒體疾病診斷
迪安診斷全外顯子組測序產品目前已全面升級，升級后的WES檢測產品覆蓋了對線粒體全基因組的檢測，現在可自由選擇線粒體全基因組、線粒體與核基因組聯合檢測的方案，最大限度從遺傳學層次尋找致病原因，為進一步治療方案的選擇提供科學依據，為臨床的精準診斷和精準治療提供幫助。
參考文獻
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/267298/
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[4] Rossmann MP, Dubois SM, Agarwal S, et al. Mitochondrial function in development and disease. Dis Model Mech. 2021;14(6): dmm048912.
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